ほとんどの人にとって、ピーナッツバターサンドイッチは脅威ではありません。しかし、米国のピーナッツアレルギーを持つ約 160 万人の子供にとって、ピーナッツへの曝露は生命を脅かす反応を引き起こす可能性があります。なぜ一部の人は敏感で、他の人は敏感ではないのかは、アレルギー研究において最も未解決の疑問の 1 つです。 UNC 医学部の新しい研究は、予期せぬ答えを示しています。それは、子供がピーナッツに出会う前に、腸の内層自体がアレルギーの準備ができている可能性があるということです。
9月30日に発行されました 細胞分子胃腸病学および肝臓病学 (CMGH)この研究は、大学院生のケイトリン（キャシー）・クラフ氏によって、シェザド・Z・シェイク医学博士とエリン・S博士の研究室との共同で実施された。チームは、単細胞RNA配列決定を使用して、アレルギー感受性マウスモデルの小腸内層のあらゆる細胞型の高解像度マップを作成し、パネス細胞と呼ばれる特殊な細胞集団に顕著な欠陥を発見した。その後、この発見はピーナッツアレルギーを持つ小児患者でも確認されました。
腸の防御の最前線で不足しているタンパク質
パネート細胞は、腸内の抗菌センチネルであり、腸陰窩の深部に位置し、局所マイクロバイオームを調節し、腸バリアの完全性の維持を助ける保護タンパク質を分泌します。この研究では、アレルギーに敏感なマウスのパネート細胞には、重要な抗菌酵素であるリゾチーム 1 (Lyz1) の発現が完全に欠如していることが示されました。その理由は遺伝的です。アレルギー感受性マウス系統 CC027 は、Lyz1 遺伝子のみを欠く野生型 CAST/EiJ マウス系統から染色体 10 を受け継いでいます。
これは単なるネズミの好奇心ではありません。研究チームがピーナッツアレルギーの小児患者の腸生検を調べたところ、ピーナッツアレルギーのない患者と比較してLYZ陽性陰窩の大幅な減少が観察され、パネート細胞リゾチーム欠損症がヒトのピーナッツアレルギー感受性の生物学的特徴であることが示唆された。
私が最も驚いたのは、これらのパネート細胞の変化が、ピーナッツを一度も摂取したことのないアレルギー誘発性マウスにも存在したということでした。これは、アレルギーの問題が起こる前に腸がすでに流動状態にあることを示しています。バリア機能の欠如が最初に起こり、その後アレルギーが起こる可能性があります。」
ケイトリン (キャシー) クラフ、ノースカロライナ大学医学部
腸上皮の細胞ごとの図
細胞アトラスを作成するために、研究チームは、アレルギー感受性 CC027 マウスおよびアレルギー抵抗性 C3H/HeJ マウスの数千の個々の腸上皮細胞から RNA を単離および配列決定し、吸収性腸細胞、幹細胞、幹細胞、チューブレトリン細胞、杯細胞を含む 13 の異なる細胞集団を同定しました。リゾチームの発見に加えて、アトラスは、アレルゲンにさらされる前に存在していた、アレルギーに敏感な動物の上皮リモデリングの調和したパターンを明らかにしました。
アレルギー感受性マウスでは、インターフェロン感受性腸細胞 (AE-IFN) の新しい集団が大幅に減少しており、上皮ウイルスおよび免疫制御プログラムの破壊が示されています。
粘液の保護バリアを構成する杯細胞は拡大したが、腸管通過シグナル伝達を調節する腸内分泌細胞は減少した。
2 型アレルギー反応の主な開始因子であるタフト細胞が増加し、IL-4Ra などのアレルギー免疫受容体の高い発現を示しました。
電子顕微鏡下でパネート細胞は、抗菌タンパク質リゾチーム-1の産生減少に加えて、小胞体の肥大や分泌機能不全と一致する分泌顆粒の異形など、細胞ストレスの兆候を示した。
欠落した遺伝子から歪んだマイクロバイオームまで
リゾチーム欠乏の影響はパネート細胞だけにとどまりません。リゾチームは腸内微生物叢の重要な調節因子であり、アレルギー免疫反応を引き起こす可能性のある細菌を選択的に破壊します。研究チームは、Lyz1欠損マウスとアレルギー感受性CC027マウスの微生物プロファイルを比較し、どちらもルミノコッカスやアッカーマンシアなどの同じ細菌属が豊富であることを発見し、リゾチームの喪失により2型（免疫細胞、発現細胞、アレルギー細胞）を促進するマイクロバイオーム組成が生み出されることを示した。そして最終的には腸の透過性を高めます。
」この研究は、腸上皮を受動的なものではなく、アレルギー感作の主要な要因である可能性があると置き換えています。「リウマチ学、アレルギー学、免疫学の助教授、スタインバック氏は述べた。パネート細胞における単一の抗菌タンパク質の遺伝的損失は、マイクロバイオームの変化、免疫の歪み、およびアレルギーで刺激された腸管バリアをもたらします。干渉できるメカニカルチェーンです。」
患者と家族にとってなぜそれが重要なのか
ピーナッツアレルギーは米国の子供の約 2% に影響を及ぼしており、食物アナフィラキシーによる死亡例の大多数の原因となっています。現在の管理は、エピネフリンの厳密な回避と緊急使用に依存しています。経口免疫療法は一部の患者に脱感作をもたらしますが、持続的な耐性を達成することは依然として困難です。感作の上皮および微生物の基盤を理解することで、予防のための新たな道が開かれ、高リスクの個人を早期に特定したり、アレルゲンにさらされる前に腸管バリアを修復したりすることで、そもそもアレルギーの発症を防ぐことができる可能性があります。
」私の息子は命を脅かすピーナッツアレルギーを持っていますが、ピーナッツアレルギーを抱えて暮らすほとんどの家族と同様、私たち家族も毎食大切にしています。」と医学・遺伝学のシェイク教授は語った。この研究は、そもそもなぜ腸が感作されるのかを問い、最終的には最初のアレルギー反応が起こる前に子供たちを守るプログラムを設計するための新しい枠組みを与えてくれます。。」
研究チームは、これらの発見を小児患者のより大規模なコホートに拡張し、ヒト腸オルガノイドモデルを使用して、リゾチーム欠乏またはマイクロバイオーム構成を修正することで、アレルギーに敏感な状況でバリア機能を回復できるかどうかを調査する予定です。
ソース：
ノースカロライナ大学医学部
